Prospecção in silico de novas moléculas multialvos candidatas ao tratamento da depressão

O transtorno depressivo maior (TDM) apresenta natureza complexa e multifatorial, envolvendo diferentes sistemas biológicos e alvos moleculares, o que representa um desafio para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Esta tese teve como objetivo investigar alvos moleculares e abordagens computacionais aplicáveis à descoberta de antidepressivos e identificar e priorizar, in silico, análogos com potencial multialvo predito. O estudo foi desenvolvido em dois artigos complementares. O primeiro reuniu evidências sobre mecanismos biológicos e alvos moleculares associados ao TDM e abordou a contribuição de recursos computacionais para a descoberta de antidepressivos. O segundo empregou um pipeline computacional sequencial e integrado, composto por similaridade molecular, predições ADMET, alertas estruturais, modelos QSAR, domínio de aplicabilidade e docking molecular proteína-ligante. A partir de 13.188.665 moléculas do banco ZINC, foram identificados 14.561 análogos de antidepressivos de referência, dos quais 528 permaneceram após as etapas de priorização anteriores ao docking. A análise estrutural resultou em uma biblioteca final de 298 compostos, distribuídos em 131 scaffolds, com elevada diversidade estrutural e perfis farmacológicos preditos envolvendo diferentes alvos relacionados ao TDM. A integração das abordagens permitiu priorizar um conjunto quimicamente diverso de compostos para investigações posteriores. Os resultados constituem hipóteses computacionais e não representam evidência experimental de atividade farmacológica, eficácia terapêutica ou segurança, sendo necessária validação in vitro e in vivo.